Secondo la definizione della World Health Organization (WHO), con il termine sperimentazione clinica si identifica qualsiasi “progetto di ricerca che assegna i soggetti partecipanti (o gruppi di soggetti partecipanti) ad uno o più interventi al fine di valutare il loro effetto sulla salute dei soggetti stessi”.

La sperimentazione clinica è quindi un esperimento pianificato su soggetti, basato su procedure codificate e una rigida metodologia, che ha lo scopo di verificare ipotesi, trarre conclusioni e aumentare o confermare le conoscenze già disponibili su uno specifico trattamento (tipicamente farmacologico, ma non solo).

Il fine ultimo di una sperimentazione clinica è quello di accertarsi della sicurezza del trattamento che si desidera testare, nonché di dimostrarne l’efficacia terapeutica per l’indicazione selezionata.

La linea guida EMA sullo sviluppo e la valutazione clinica dei vaccini

I vaccini, cosi come ogni prodotto farmaceutico, rientrano nella casistica sopra menzionata e la loro commercializzazione (ovvero il loro utilizzo) non può avvenire se non dopo che siano state raccolte informazioni il più possibile chiare ed esaustive sulla loro qualità, la loro sicurezza e la loro efficacia.

Lo sviluppo di un potenziale vaccino passa attraverso le seguenti fasi:

1. dapprima il vaccino viene sottoposto alla cosiddetta sperimentazione pre-clinica (ovvero alla sperimentazione al di fuori dell’uomo) che include studi in vitro e su modelli animali, attraverso i quali si raccolgono le prime informazioni su sicurezza ed immunogenicità del vaccino e sul suo profilo tossicologico;
2. il vaccino viene quindi avviato alla fase clinica preliminare sull’uomo e testato su un numero limitato di soggetti per caratterizzarne la risposta immunitaria e la sicurezza;
3. se la fase precedente ha fornito risultati soddisfacenti, il vaccino viene testato su un numero maggiore di soggetti al fine di stimarne anche l’efficacia;
4. i dati raccolti vengono sottoposti a una scrupolosa valutazione da parte delle autorità competenti (AIFA in Italia, EMA in Unione Europea) che si conclude con un parere positivo (commercializzazione del vaccino) o negativo sul rapporto tra i rischi e i benefici legati all’uso del vaccino nell’uomo.

L’immunogenicità

I primi studi sui vaccini mirano a caratterizzarne l’immunogenicità, ovvero la capacità del vaccino, attraverso le sue componenti antigeniche, di indurre una risposta immunitaria specifica.

Questo include ad esempio:
– la determinazione della specifica risposta anticorpale attivata da ogni antigene presente nel vaccino (tipologia, classe, sottoclasse e funzione degli anticorpi stimolati in base al tipo di antigene presentato);
– la descrizione della cinetica della risposta anticorpale quale la persistenza anticorpale, il tasso di sieroconversione o l’induzione di una memoria immunologica;
– la valutazione della risposta anticorpale cellulo-mediata.

Le autorità competenti richiedono poi che si effettuino studi comparativi per appurare:
– la risposta immunitaria all’antigene (o agli antigeni) del potenziale vaccino in sperimentazione rispetto a antigeni simili di vaccini già presenti sul mercato;
– la risposta immunitaria all’antigene (o agli antigeni) del potenziale vaccino in sperimentazione se somministrato a popolazioni differenti (ad esempio a diversi gruppi etnici o a diverse classi di età) o con dosi/programmi vaccinali differenti;
– la risposta immunitaria alla singola somministrazione degli antigeni del potenziale vaccino in sperimentazione verso la risposta immunitaria alla loro somministrazione concomitante, come nel caso di un vaccino polivalente;
– la risposta immunitaria agli antigeni del potenziale vaccino in sperimentazione quando somministrati assieme ad altri vaccini.
Gli ultimi due esempi rivestono particolare importanza in relazione alle vaccinazioni multiple cui vengono sottoposti i neonati (specialmente sotto i quattro mesi di vita): questi studi mirano infatti ad appurare la potenziale interferenza tra le risposte immunitarie ai diversi antigeni presentati da un solo vaccino o ai diversi vaccini inoculati simultaneamente.

I dati ottenuti permettono di identificare la percentuale di cosiddetti “casi responder”, ovvero coloro i quali esprimono una risposta immunitaria al vaccino sopra un determinato livello soglia e caratterizzare in maniera debita i cosiddetti “casi non responder”.

I dati ottenuti permettono inoltre di abbozzare un primo programma vaccinale, individuare la dose ottimale da somministrare e pianificare l’esigenza di eventuali richiami.

L’efficacia

La linea guida EMA richiede poi che vengano messi in campo tutti gli sforzi possibili per descrivere la correlazione tra la risposta immunitaria all’antigene (l’immunogenicità, appunto) e l’efficacia protettiva del vaccino, definita come la riduzione della probabilità di contrarre la malattia, una volta vaccinati, rispetto alla possibilità di contrarla se non vaccinati.

Poiché i vaccini vengono somministrati a scopo preventivo a una popolazione sana, è in generale necessario che le percentuali di efficacia siano molto alte e che vi sia un rapporto rischio/beneficio favorevole.

Lo strumento di elezione per appurare se un vaccino è efficace o meno è lo studio clinico controllato e randomizzato. In questo tipo di studio un ampio campione di soggetti riceve casualmente (questo significa “randomizzato”) il vaccino in sviluppo oppure un vaccino simile già autorizzato o un trattamento inerte (placebo): questo permette di confrontare, con un ridotto margine di errore, i risultati ottenuti in termini di tipologia e persistenza della risposta immunitaria, di percentuale dei soggetti che rispondono efficacemente al vaccino e di riduzione della probabilità di sviluppare la malattia dopo la vaccinazione.

Tuttavia, mentre è sempre possibile indagare direttamente l’immunogenicità di un vaccino, può non esserlo per l’efficacia protettiva.
Ad esempio, nel caso di vaccini sviluppati contro infezioni rare che non si verificano più (come il vaiolo) o si verificano solo con una frequenza troppo bassa per effettuare uno studio clinico in un lasso di tempo ragionevole (come ad esempio la brucellosi) la verifica diretta dell’efficacia del nuovo vaccino non è fattibile: non si può pianificare uno studio clinico controllato e randomizzato se i numeri sono troppo esigui e la malattia non è in corso.
In tali casi, per dedurre l’efficacia protettiva di un vaccino, ci si basa tipicamente sui cosiddetti “correlati immunologici di protezione”, ovvero su quelle determinate soglie di risposta anticorpale indotte dalla vaccinazione che, sulla base di studi precedenti, sono ragionevolmente correlate alla protezione dall’infezione o alla protezione dalle sue manifestazioni cliniche.
Ciò significa che, se un titolo anticorpale (di solito quello col più elevato effetto protettivo) rilevato per il vaccino in sperimentazione è uguale o superiore alla soglia validata come correlato immunologico di protezione, si considera quel determinato vaccino in sperimentazione come efficace contro quella patologia, indipendentemente o meno dall’esistenza di studi randomizzati a supporto.

La sicurezza

Gli studi clinici sui vaccini si occupano infine anche di raccolta di dati di sicurezza, ovvero di monitoraggio di eventi avversi attribuibili e non attribuibili al vaccino e di possibili problemi legati alle caratteristiche dei soggetti riceventi come l’età, il sesso e le specifiche condizioni di salute.

Il soggetto in sperimentazione viene strettamente controllato per catalogare tipo e frequenza di eventuali reazioni avverse, specialmente nell’intervallo di tempo che va dai 5 ai 7 giorni dopo la somministrazione vaccinale, il lasso di tempo in cui si verificano la maggior parte degli eventi avversi.
Tuttavia, il monitoraggio prosegue anche per periodi più lunghi (ad esempio tra la prima dose vaccinale e il successivo richiamo) tramite contatti telefonici e tramite ulteriori strumenti quali questionari o diari dove i soggetti annotano qualsiasi nuovo sintomo o anomalia.
La linea guida EMA raccomanda, per i nuovi vaccini, un campionamento di almeno 3000 soggetti al fine di creare un “database di sicurezza” relativamente affidabile da presentare alle autorità competenti per l’autorizzazione in commercio.

Inoltre, ogni volta che un nuovo vaccino viene commercializzato, la raccolta di dati di sicurezza prosegue tramite una accurata sorveglianza “post-marketing” di eventi e reazioni avverse manifestatisi dopo la somministrazione del vaccino, che consente di monitorarne nel lungo periodo sia la sicurezza che l’efficacia sul campo.

 

La Linea Guida EMA (European Medicines Agency) sulla valutazione clinica di nuovi vaccini del 18 Ottobre 2006 [Guideline on clinical evaluation of new vaccines, EMEA/CHMP/VWP/164653/2005], in pdf (scaricabile):

Guideline on clinical evaluation of new vaccines EMEA-CHMP-VWP-164653-2005